Ertugliflosiini API

Ultra-Neerude SGLT2 transportijate kõrge selektiivne inhibeerimine

Sihtselektiivsus: ertugliflosiini selektiivsus SGLT2 suhtes on SGLT1 suhtes üle 2000{4}}kordne (peamiselt väljendub peensooles ja müokardis), tagades glükoosi reabsorptsiooni täpse pärssimise neerude kaudu, kõrvaldades samal ajal seedetrakti kõrvaltoimed.

Toimemehhanism: Seondub konkureerivalt SGLT2 transporteriga neerude proksimaalsete tuubulite S1 segmendis, blokeerides 30–50% filtreeritud glükoosist ja sellega kaasnev naatriumi reabsorptsiooni, alandades plasma glükoosisisaldust ja kutsudes esile natriureetilise diureesi.

Tubuloglomerulaarse tagasiside taastamine ja intraglomerulaarse rõhu vähendamine

Suurenenud naatriumi kohaletoimetamine makula densasse aktiveerib tubuloglomerulaarset tagasisidet, käivitades aferentse arterioolide ahenemise, et leevendada intraglomerulaarset hüperfiltratsiooni, hüperperfusiooni ja füüsilist stressi.

Metaboolse substraadi vahetamine ja mitokondriaalne kaitse

Indutseerib kiiret-metaboolset seisundit, soodustades lipolüüsi ja maksa ketogeneesi (nt -hüdroksübutüraat). Kardiomüotsüüdid ja neerurakud kasutavad ketoonkehasid tõhusa energiakütusena, suurendades ATP teket ja vähendades hapnikutarbimist.

Oluline uurimisküsimus on see, kuidas süsteemne kokkupuude ja glükoosi eritumine uriiniga võivad liikuda eri suundades. USA toote etiketil kirjeldatud neerukahjustuse uuringus suurenes ertugliflosiini plasmakontsentratsioon neerufunktsiooni halvenedes, samas kui 24-tunnine glükoosi eritumine uriiniga vähenes suurema neerukahjustusega. Seetõttu ei tähenda ravimi kõrgem plasmakontsentratsioon tingimata tugevamat glükoosierituse reaktsiooni.

Loomkatsetes ja kliinilistes uuringutes tuleb mõõta neerufunktsiooni, vere glükoosisisaldust või filtreeritud glükoosisisaldust, ravimi kontsentratsiooni plasmas ja glükoosi eritumist uriiniga. Farmakodünaamilise aktiivsuse tõlgendamine ainult plasmakontsentratsiooni põhjal võib haiguse mudelist tingitud erinevusi hägustada.

Ertugliflosiin eritub peamiselt O{0}}glükuronidatsiooni kaudu, mida vahendavad UGT1A9 ja UGT2B7, moodustades kaks glükuroniidi metaboliiti. CYP-vahendatud oksüdatiivne metabolism on väiksem rada. Ertugliflosiin on ka P-glükoproteiini (P-gp) ja BCRP substraat. Need omadused muudavad selle kasulikuks glükuronidatsiooni, metaboliitide tuvastamise ja membraanitranspordi uuringutes.

Koostoimeuuringud peaksid eristama ensüümi inhibeerimist, ensüümi induktsiooni ja transporteri substraadi olekut. Transporterisubstraadiks olemine ei loo iseenesest kliiniliselt olulist koostoimet selle transporteri kõigi inhibiitoritega.

VERTIS CV hindas ertugliflosiini II tüüpi diabeediga inimestel ja tuvastas aterosklerootilise südame-veresoonkonna haiguse. Selle esmane kardiovaskulaarne liittulemus vastas platseeboga võrreldes mittealaväärtuse kriteeriumile; tulemust ei tohiks kirjeldada kui tõendit selle paremusest suurte kardiovaskulaarsete sündmuste vähendamisel. Analüüsid teatasid väiksemast südamepuudulikkuse esmakordse hospitaliseerimise riskist, samas kui neerude uurimuslikud tulemused andsid alust edasiseks uurimiseks. Iga näitaja staatus ja statistiline tõlgendus tuleks esitada eraldi.

Ohutusuuringud peaksid käsitlema SGLT2 inhibeerimisega seotud riske. USA praegune märgistus hoiatab ketoatsidoosi, vedelikumahu vähenemise, kuseteede infektsioonide, suguelundite mükootiliste infektsioonide, kõhukelme nekrotiseeriva fastsiidi ja alajäseme amputatsiooni eest. Hüpoglükeemia vajab tähelepanu ka siis, kui ertugliflosiini kasutatakse koos insuliini või insuliini sekretsiooni stimuleerivate ravimitega. Ketoatsidoos võib tekkida ilma tavaliselt eeldatava hüperglükeemia astmeta, seega ei saa seda välistada ainult vere glükoosisisalduse näit.

API ja loomkatsed peaksid seostama manustatud annuse mõõdetud süsteemse ekspositsiooni, neerufunktsiooni, vedeliku oleku ja ketoonide-seotud lõpp-punktidega. Kontsentratsioon, mis tundub valitud rakumudelis ohutuna, ei saa asendada korduva-doosi toksikoloogiat ega inimesele avalduva riski hindamist.

2. tüüpi diabeet ja glükoosi{1}}lipiidide ainevahetushäired

Kasutatakse laialdaselt pankrease -rakkude funktsiooni taastumise hindamiseks glükotoksilisuse tingimustes, insuliinitundlikkuse paranemise ja maksa glükoneogeneesi reguleerimise hindamiseks.

Südame-veresoonkonna kaitse ja müokardi ümberkujundamine

Kasutatakse müokardi isheemia/reperfusioonikahjustuse, südame hüpertroofia ja südamepuudulikkuse mudelite puhul, et uurida selle efektiivsust müokardi fibroosi nõrgestamisel, endoteeli funktsiooni parandamisel ja veresoonte silelihasrakkude proliferatsiooni pärssimisel.

Diabeetiline nefropaatia ja neerufibroos (CKD)

Kasutatakse uriini albumiini -/-kreatiniini suhte (UACR), neerutuubulite epiteeli-mesenhümaalse ülemineku (EMT) pärssimise ja TGF- 1/Smad signaaliraja allareguleerimise hindamiseks.