Emtricitabine API

Konkurentsivõimeline pärssimine ja DNA ahela lõpetamine

Substraadi konkurents: FTC{0}}TP jäljendab tihedalt looduslikku substraati deoksütsütidiintrifosfaati (dCTP) ja seondub konkureerivalt HIV-1 pöördtranskriptaasi (RT) või HBV DNA polümeraasi aktiivse saidiga.

Elongatsiooniblokaad (ahela lõpetamine): 3'-hüdroksüülrühma (-OH) puudumise tõttu FTC oksatiolaani ringil, kui FTC-TP on liitunud kasvava viiruse üheahelalise DNA-ga, takistab see järgnevate 3'-5' ahela füüsikaliste terminiahelate moodustumist, mis viivad kohese viiruse bonfooside tekkeni. süntees.

Pikenenud rakusisene poolväärtusaeg{0}}ja minimaalne mitokondriaalne toksilisus

Kõrge selektiivsuse indeks: võrreldes esimese -põlvkonna NRTI-dega (nagu AZT ja ddI), on FTC-TP-l äärmiselt madal afiinsus inimese raku DNA polümeraaside suhtes ja (eriti vähene inhibeerimine Pol vastu, mis vastutab mitokondriaalse DNA replikatsiooni eest). Järelikult on sellel minimaalne mitokondriaalne toksilisus.

Pikenenud rakusisene poolväärtusaeg: FTC-TP rakusisene poolväärtusaeg inimese lümfotsüütides on pikem, üle 39 tunni, pakkudes tugevat molekulaarset farmakoloogilist alust ühekordseks -päevaseks (QD) manustamiseks ja kestva kaitse eel-ekspositsiooni (Pure ProEPphylaxis) korral.

Pärast rakku sisenemist fosforüülitakse emtritsitabiin (FTC) peremeesensüümide poolt aktiivseks vormiks, emtritsitabiin-5'-trifosfaadiks. See metaboliit konkureerib loodusliku substraadi deoksütsütidiintrifosfaadiga HIV-1 pöördtranskriptaasi pärast. Pärast viiruse DNA-sse lülitamist takistab see ahela edasist pikendamist. Seetõttu käsitletakse uuringus nii kokkupuudet lähteühendiga kui ka selle aktiivse rakusisese metaboliidi moodustumist.

Emtritsitabiinil on ka B-hepatiidi viiruse (HBV) vastane toime, kuid see ei ole heaks kiidetud kroonilise B-hepatiidi eraldiseisva-ravimina. HIV/HBV koinfektsiooniga inimestel võib emtritsitabiini-sisaldava raviskeemi lõpetamisele järgneda B-hepatiidi äge süvenemine.

M184V ja M184I asendused HIV-1 pöördtranskriptaasis on emtritsitabiiniresistentsuse uuringutes kesksel kohal. Need on olulised ka rist-resistentsuse puhul lamivudiiniga, mis on lähedalt seotud nukleosiidi analoog. Emtritsitabiini sisaldava raviskeemi aktiivsust resistentse HIV-i vastu ei saa järeldada ainult API põhjal; tõlgendamine nõuab viiruse genotüüpi, fenotüübilist tundlikkust, kui see on olemas, ja teiste raviskeemis olevate ravimite aktiivsust. Need omadused muudavad emtritsitabiini kasulikuks viirusevastase selektsiooni rõhu ja kombineerimisstrateegiate uurimiseks.

Emtritsitabiin tekitab pärast suukaudset manustamist süsteemset ekspositsiooni, seondub vähesel määral plasmavalkudega ja eritub peamiselt neerude kaudu. Neerufunktsiooni langus muudab selle farmakokineetikat ja sellega tuleb arvestada valmistoote väljatöötamisel. See on eriti oluline fikseeritud-annuse kombinatsioonide puhul: nende komponentidel võivad neerukahjustuse korral olla erinevad nõuded, mistõttu ei saa ühe -aine emtritsitabiini toote puhul kohaldatavaid kohandusi kombineeritud tootele automaatselt rakendada.

Emtritsitabiini ohutusprofiili tuleb tõlgendada valmistoote ja täieliku retroviirusevastase raviskeemi kontekstis. B-hepatiidi äge ägenemine pärast ravi katkestamist on eriti murettekitav HIV/HBV koinfektsiooniga inimestel. Vastupidiselt ei tohiks kombineeritud toote mõne muu komponendiga seotud riske automaatselt omistada emtritsitabiinile endale. API-uuringud peaksid eristama üksikute ühendite omadusi koostises esinevatest koostoimetest ja kliinilises kasutuses täheldatud tulemustest.